Sci Transl Med：耶鲁学者发文：操纵DNA修补+传统癌症治疗

“这种制剂对肾脏转变成产生阻碍，这并不令人令人无意间。但它通过PDGF酶对DNA修整的必要阻碍是完全意想不到的，”Glazer话说。Peter M. Glazer耶鲁结核病中会心的研究医务人员发现，一种被视为主要用途受限制的抗癌制剂实际上致使被低估了：这种制剂能解救某些免疫系统修整它们的DNA。这一研究成果确认在Science Translational Medicine杂志上，研究毕竟，将这种制剂西地尼布（cediranib）与其他制剂结合用到，可以对结核病产生致命的压制。“开发设计DNA修整选择性剂吸引了不少结核病领域科学家的浓厚兴趣，因为它们冲击免疫系统中会的DNA，将极大地鼓励病人，如放疗和化疗，”文章的通讯作者，耶鲁大学结核病中会心研究病人放射学系主任Peter M. Glazer教授话说。DNA修整有几种各不相同的模式，这就是为什么这些特定的选择性剂似乎格外加有效率的原因。“人们刚刚注意到，随心所欲DNA修整似乎格外加有利于提升宗教性结核病病人的。”文章第一作者，Glazer制作团队团体Alanna Kaplan话说：“用到Cediranib来鼓励解救免疫系统修整DNA损伤，似乎对许多依赖制剂特异性都能的结核病精确。如果我们必需确定依赖于这种都能的结核病，我们就可以针对许多。”Cediranib被开发设计用于选择性肾脏内皮趋化因子（VEGF）酶，后者能刺激需要生长的肾脏的转变成。但它的比AmericanFDA首肯的VEGF都能选择性剂Avastin小。然而，最近的一项乳癌发现，Cediranib和Olaparib（布鲁克帕尼，注册为olaparib，Lynparza）的第一组对于特定型式的乳癌很有效率。Olaparib是第一个被首肯的DNA修整制剂，可以选择性一种来由PARP的DNA修整酶，并且由于DNA修整基因BRCA1和BRCA2的基因型，有望逃跑不具备DNA修整原因的免疫系统。但是，Cediranib和Olaparib的第一组对于没有BRCA1/BRCA2基因型的乳癌是有效率的，因此研究医务人员开启了各不相同类型的结核病（包括癌和肺癌）中会测试制剂第一组的几项乳癌。Glazer和他的制作团队想要了解Cediranib为何有如此强大的效用。研究医务人员视为，Cediranib通过重原先开启肾脏转化成，促进肾脏生长来起效用。阻绝肾脏转化成导致内的低氧有条件，即诱发。二十年年前，Glazer毕竟，低氧似乎会对DNA修整产生阻碍。简而言之，Cediranib引起的诱发导致DNA修整太少。但原先研究发现，虽然Cediranib毕竟有助于解救中会原先肾脏的生长，但它的第二种功能似乎格外强大——它在DNA修整都能的早期阶段重原先开启DNA修整。“与Olaparib各不相同，它不会必要阻绝DNA修整化学键，解救DNA自身切下在一起。它会阻碍DNA修整基因的暗示调控，”Glazer话说。Cediranib使对Olaparib的效用格外敏感，因为它通过称为相似性定向修整（HDR）的机制解救免疫系统修整其DNA。当一条心理健康的DNA氨基酸被用作模板来修整相同但毁坏的DNA氨基酸时，就会频发这种情况。Cediranib的必要效用是选择性血小板衍生趋化因子酶（PDGFR），后者参与细胞生长。因此，该药不具备选择性肾脏转化成和生长的能力。“这种制剂对肾脏转变成产生阻碍，这并不令人令人无意间。但它通过PDGF酶对DNA修整的必要阻碍是完全意想不到的，”Glazer话说。“现在的目标是研究如何扩大这种小分子感染率在其他结核病类型病人中会的发展潜力，”他话说。早期出处：Kaplan AR, Gueble SE, Liu Y, et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med. 2019 May 15